В ИЦиГ СО РАН изучают генетические причины нечувствительности к лекарству при диабете
Российская академия наук
Сотрудники Института цитологии и генетики СО РАН выяснили, что вариации в регуляторных участках генов, связанных с глюконеогенезом в печени, могут быть связаны с индивидуальной реакцией пациентов с сахарным диабетом II типа на терапию метформином. Результаты исследования опубликованы в «Вавиловском журнале генетики и селекции».
Метформин считается препаратом первой линии при лечении диабета II типа и применяется более 60 лет. Однако примерно у трети пациентов он не обеспечивает необходимого снижения уровня сахара в крови. Причины такой вариабельности до сих пор оставались недостаточно изученными.
«Накопленные данные говорят о том, что ключевую роль в этом играют регуляторные однонуклеотидные полиморфизмы (rSNP), непосредственно влияющие на уровень экспрессии генов. В предыдущем исследовании мы сделали панель из почти 15 тысяч таких однонуклеотидных полиморфизмов», — рассказала заведующая лабораторией ИЦиГ СО РАН доктор биологических наук Татьяна Меркулова.
Однонуклеотидные полиморфизмы — это небольшие вариации в ДНК, при которых различается всего одна «буква» генетического кода. В отличие от мутаций, это нормальная форма генетического разнообразия, которая может влиять на активность генов.
В новом исследовании учёные использовали эту ранее созданную панель и сопоставили её с имеющимися в открытом доступе данными об экспрессии генов у двух групп из десяти пациентов, чувствительных и нечувствительных к метформину. Для использования популярного в настоящее время метода полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) это была бы слишком маленькая выборка, поэтому сотрудники ИЦиГ использовали методы функциональной геномики, которые не страдают от этого ограничения.
В результате было выявлено более сотни генов, в которых такие вариации могут быть связаны с реакцией на препарат. Особое внимание исследователи уделили генам, участвующим в глюконеогенезе — процессе синтеза глюкозы в печени. Именно его подавление считается ключевым механизмом действия метформина.
«Глюконеогенез — это процесс, при котором печень синтезирует глюкозу из других веществ. Даже если человек не употребляет сахар, организм всё равно может его производить. Метформин как раз блокирует этот процесс — но не у всех пациентов», — объяснила Татьяна Меркулова.
Анализ показал, что выявленные различия у этих пациентов часто локализуются в генах, связанных с АМФК-зависимым сигнальным путем — одним из ключевых механизмов действия препарата. Это позволяет предположить, что именно через них может формироваться индивидуальная чувствительность к терапии. При этом авторы статьи подчеркивают: говорить о прямой причинно-следственной связи пока рано.
«Мы нашли полиморфизмы, связанные с ответом на метформин, и показали, что они находятся в генах, вовлеченных в регуляцию глюконеогенеза. Но для того чтобы подтвердить их роль, нужны дополнительные масштабные исследования, с анализом данных сотен и тысяч подобных пациентов», — отметила Меркулова.
С фундаментальной точки зрения работа расширяет понимание механизмов действия одного из самых распространенных препаратов в мире. Но у неё есть и потенциальное прикладное значение: в перспективе такие генетические маркеры могут лечь в основу персонализированной медицины, когда с помощью генетического анализа можно будет заранее определять эффективность метформина в конкретном случае, и не тратить время на подбор неработающих схем лечения.
Для этого, по словам учёных, нужно предварительно пройти следующий этап — накопление клинических данных, создание биобанков и проведение более масштабных генетических анализов. Только после этого можно будет говорить о внедрении таких подходов в медицинскую практику.
Источник: пресс-служба ИЦиГ СО РАН.